Pandemi başladığından bu yana, hayal bile edemeyeceğimiz önlemi uygulamak zorunda kaldık. İtalya’da, Hindistan’da ve Brezilya’da olduğu gibi hastane kapasitelerinin aşılmasıyla yaşanan trajik tablolar dünya genelinde acıyla hatırlanıyor. Ülkeler böyle bir durumla karşılaşmamak için önce ilaç dışı önlemlere ve kapanmaya yöneldiler.

Bugün bilim insanlarının fikir birliğine vardığı konulardan biri hastanelerin hem salgın kontrolü hem de bireysel açıdan pandemiyle mücadelede yanlış adres olduğu yönünde. Pandemi kontrolünde başarılı olan ülkelerin ortak özelliği iş hastanelere kalmadan, daha erken aşamalarda etkin bir iletişimle desteklenen ilaç dışı önlemler ile topluma yayılmış test ve iyi karantina uygulamaları.

Bireysel seviyede de hastalandığımızda enfeksiyon daha başlangıç aşamasındayken, yani bağışıklık sistemi virüse karşı henüz tam kapasiteli bir yanıt oluşturmaya başlamadan önce SARS-CoV-2’nin çoğalmasını engelleyebilmenin etkili olduğu düşünülüyor.

SARS-CoV-2’nin vücuttaki seyrini kontrol edebilmek için antiviral adı verilen ilaçlar en başından beri gündemdeydi. Ancak başlangıçtaki araştırmalar öncelikle başka hastalıklar için geliştirilmiş ve kullanımda olan ilaçların, SARS-CoV-2’ye karşı etkisini anlamak için yapıldı. Buna en iyi örnek hidroksiklorokin olabilir. Sonradan yetersiz bir klinik çalışmadan çıkan, eksik verilere dayandırıldığı için etkisiz, hatta yan etkileri bakımından daha fazla zararı olduğu anlaşılan ama politik rüzgarlarla tüm dünyada kullanılma giren hidroksiklorokin, Türkiye’de uzun süre kullanımda kaldı.

Bugün hala Türkiye’de evlere dağıtılmaya devam eden favipiravir’in de hastalık seyrine bir etkisi olmadığı yönünde kanıtlar birikmeye başladı. Başka çalışmalarda, HIV enfeksiyonu tedavisinde kullanılan Lopinavir-Ritonavir denendi ama olumlu sonuç alınamadı. Remdesivir ile ilgili sonuçlar halen tartışmalı olmakla birlikte, bazı ülkelerde ağır Covid-19 hastalarında kullanılan bir antiviral ilaç.

Daha sonra uygun zamanda uygun şekilde verildiğinde çok etkili olan monoklonal antikorlar üretildi ve kullanıma girdi. Öte yandan hem remdesivir hem de monoklonal antikorlar, damar yoluyla serum içinde uygulanabilen pahalı tedavilerdi ve zaten yaygın olarak kullanılmaları mümkün olmadı. Ne yazık ki yeni varyantların ortaya çıkmasıyla birlikte bazı monoklonal antikorların da etkilerini yitirmeye başladığına dair yayınlar literatüre girdi.

Öte yandan ‘Covid-19 belirtileri göstermeye başladığımızda aile hekimimizi ziyaret ederek Covid-19 şüphesiyle erken dönemde başlanan ve testimiz pozitif çıktığında 7-10 gün süreyle tedavi amaçlı devam edeceğimiz bir ilacımız olsaydı ne olurdu?’ hayal edebiliyor musunuz?

Sonbahar yaklaşırken gündeme gelecek konulardan birisi de SARS-CoV-2 virüsüne karşı etkili olabilecek antiviral ilaçlar olacak. Bu ilaçların çok uzun bir geçmişi yok. 1959 yılında kanser tedavisi için geliştirilen bir ilacın (asiklovir) uçuk virüsüne karşı etki gösterdiğinin fark edilmesiyle tıpta yeni bir çığır açılmış oldu.

İlaç endüstrisi virüslere karşı ilaç geliştirme sürecinde virüslerle sürekli bir yarış sürdürmek zorunda kaldı, çünkü 1970’ten bu yana insanlarda hastalık yapabilen 50’den fazla virüs tanımlandı. En yenilerinden birisi de SARS-CoV-2. Bu alandaki önemli buluşlar, HIV ve hepatit tedavileri için araştırmalar yapılırken gerçekleştirildi. 2011 yılından itibaren virüsleri doğrudan etkileyen ilaçlar bulunmasıyla eskiden çaresiz olduğumuz enfeksiyonlar tedavi edilebilir hastalıklara dönüştü. Virüslere karşı etkili olan bu ilaçların en önemlilerini ‘proteaz inhibitörleri’ oluşturuyor. SARS-CoV-2 virüsü de dahil olmak üzere tüm virüsler aynı amacı taşırlar: Hücrelerimizi enfekte etmek, hücrelerimizdeki yaşam mekanizmalarını kullanarak kopyalarını çoğaltmak. Sonrasında ise oluşan yeni virüsler yeniden diğer sağlam hücreleri ele geçirerek bu döngüye devam eder ve hastalık tablosunun oluşmasını sağlar.

HIV ve hepatit C enfeksiyonlarında kullanılan ve proteaz inhibitörü adı verilen ilaçlar bu süreci, yani virüsün yaşam döngüsünü durdururlar. Bu etkiyi virüsün çoğalmak için gereksinim duyduğu proteaz adlı enzimi bloke ederek gösterirler.

Pandemi ilan edilir edilmez bilim camiasında ve ilaç endüstrisinde SARS-CoV-2’ye karşı etkili olabilecek yeni ilaç arayışları başladı. Antiviral ilaç üretimi çok meşakkatli ve uzun bir süreç. Pandeminin başında, bu projeler için yeterli bütçeler ayrılmadığından, ilaç endüstrisi biraz çekimser yaklaştı. Bu çekimserliğin aşılmasında işbirliğini sağlayan koalisyonlar son derece etkili olacak gibi görünüyor. CEPI The Coalition for Pandemic Prepadeness, GAVI: The Vaccine Alliance, COVAX gibi koalisyonlar aşıların geliştirilmesi ve adil bir şekilde dağıtımının sağlanması için harekete geçtiler. Ancak antiviral ilaçlar için büyük bir koalisyon oluşturulamadı ve yeni projeler uzun süre başlatılamadı.

Nihayet 17 Temmuz 2021’de ABD yönetimi 3,2 milyar dolarlık bir projeyi başlattı. Projenin iki ayağı var. İlki daha önce geliştirilmiş ilaçların ve moleküllerin SARS-CoV-2 enfeksiyonun önlenmesi ve tedavisinde kullanımıyla ilgili araştırmaları ve klinik çalışmaları kapsıyor. Bu çalışmaların bir bölümü pandeminin başından beri yürütülüyor. İkincisiyse sadece Covid-19 pandemisi için değil, ileride karşılaşabileceğimiz tehditleri de dikkate alan birçok sektörü içine alan, kapsamlı bir pandemi hazırlık projesi. Ayrıntılı olarak incelendiğinde, ilaç endüstrisiyle biyoteknoloji kuruluşlarını buluşturan, aşılar, ilaçlar ve tanı yöntemleriyle ilgili çok sayıda programı içeriyor. Amaçların başında SARS-CoV-2 enfeksiyonunda kullanılabilecek etkili ve güvenilir antiviral ilaçlar üretmek geliyor. Virüsün çoğalma mekanizmalarını bloke edecek ve diğer zayıf noktalarını hedef alabilecek ilaç fikirleri masaya yatırılarak çalışmalar başlatıldı. Daha önce hedefe yönelik antiviral tedavi programları HIV enfeksiyonunda ve hepatit C’de çok başarılı oldu ve insan hücrelerini zarar vermeden virüsleri etkisiz hale getirmeyi başardılar.

Amerikan Ulusal Alerji ve Enfeksiyon Hastalıkları Enstitüsü Direktörü Dr. Anthony Fauci’ye sorulduğunda SARS-CoV-2 tedavisinde kullanılacak ideal antiviral ilacın özelliklerini şu şekilde sıralıyor: (1) Belirli bir viral fonksiyonu durdurmalı; (2) virüsü üst solunum yolunda engellemeli ve akciğerlere ulaşmasını durdurmalı; (3) günde bir kez ağız yoluyla kullanılabilmeli; (4) 7-10 gün süreyle düzenli kullanılmalı ; (5) yan etkisi en düşük düzeyde olmalı; (6) diğer ilaçlarla etkileşimi olmamalı (7) çok miktarda ve hızlı üretilebilmeli (8) gelir düzeyi düşük olan ülkeler dahil olmak üzere dünya genelinde erişilebilir bir fiyatı olmalı.

Acaba ufukta bu kriterlerin tamamını karşılayan ilaçlar gözüküyor mu?

Kullanıma girmeye en yakın aday Merck firmasının ürünü olan molnupiravir gibi gözüküyor. Bu ilaç RNA’nın kopyalanmasını engelleyerek virüsü etkisiz hale getiriyor. Hatta bazı ülkeler sınırlı da olsa ön siparişler veriyorlar. Merck, temmuz ayında hafif ve orta ağırlıktaki Covid-19 hastalarında molnupiravir kullanımıyla ilgili klinik çalışmalarının (adları MOVe-IN ve MOVe-OUT) faz iki aşamasının ara sonuçlarını sundu. Faz 3 çalışması dünya genelinde geniş katılımla yapılacak bir klinik araştırma olacak. Merck ayrıca 2021’in ikinci yarısında temaslılarda molnupiravir kullanılmasıyla, enfeksiyonun önlenip önlenemeyeceğini araştıran bir klinik çalışma başlatıyor. İlk izlenimler en az bu ilacın remdesivir kadar etkili olabileceğini gösteriyor.

İkinci aday, Atea ve Roche firmalarının işbirliğiyle üretilen ve daha önce hepatit C’ye karşı denenen AT-527. Temmuz ayı başında hastanede yatmakta olan 70 Covid-19 hastasında yürütülen Faz 2 çalışmasının ara sonuçlarına göre SARS-CoV-2’nin çoğalma hızının azaltıldığına dair verileri paylaşıldı. İlerleyen dönemdeki çalışmalarda AT-527 için en uygun doz ve günlük kullanım sıklığı belirlenmeye çalışılacak.

Pfizer bünyesindeki bilim insanları, pandemi başladıktan kısa bir süre sonra, SARS-CoV-2’ye karşı etkili antiviraller bumak için araştırmalara başladı. İlk olarak 2003’teki SARS salgını sırasında geliştirilen proteaz inhibitörü adı verilen ilaçları gündemlerine aldılar. SARS-CoV-2’ye karşı etkili olan ve ağızdan alınan PF-07321332 adlı aday proteaz inhibitörüyle Faz 1 çalışmalarının başladığını öart ayında açıkladılar. Covid-19 tanısı almış erişkinlerde farklı dozlarda kullanılarak ilacın etkinliği ve yan etkileri konusunda bilgi toplamayı hedeflediler. Yüksek riskli Covid-19 hastalarında PF-07321332 ile daha eski bir proteaz inhibitörü olan ritonavir’le birlikte kullanımı konusundaki klinik çalışma da temmuz ayında başlamış oldu.

SARS-CoV-2 virüsüne karşı etkili olabilecek ilaçların kullanımı konusunda umutlar artarken unutulmaması gereken bazı önemli noktalar var. Pandeminin seyri sırasında bağışıklık sistemimizin savunmasından kaçabilen yeni varyantlar ortaya çıktı. Antiviral ilaçları bekleyen en önemli risk de virüsün bu ilaçlara karşı direnç kazanması. Bu sorunu aşmanın yolu HIV ve hepatit C enfeksiyonlarında olduğu gibi birden fazla antiviral ilacı birlikte (kombine olarak) kullanmak olabilir. İkinci sorun da antiviral ilaçlar kullanıma girmeden çok kısa sürede sonuçlanan ve doğru sonuç veren tanı testlerinin yaygınlaştırılması olacak. Benzer yakınmalara ve komplikasyonlara yol açabilen Covid-19, influenza ve diğer viral solunum yolu hastalıklarını birbirinden ayırt edebilmek çok önemli. Nasıl ki HIV enfeksiyonu düşünülen bir insana testi pozitif çıkmadan ilaç başlanmıyorsa, SARS-CoV-2 enfeksiyonunda da aynı kural geçerli olacak.

Etkili ve güvenli antiviral tedavilerin kullanıma girmesi için zaman gerek. Ancak, bu ilaçlar pandeminin hızla kontrol edilebilmesi ve sonlandırılması için önemli bir alternatif sunuyor. Hatırlanacak olursa aşı çalışmaları da pandemiyi sonlandırma ümidiyle gerçekleştirildi ama görünen o ki etkili bir ilaç bulmak tek başına pandemiyi bitirmeye yeterli olmuyor. Bu amaca ulaşılabilmesi için, aşılara ve diğer potansiyel ilaçlara erişim konusunda patent sorununu aşabilecek ve hakkaniyeti gözetecek bir düzenlemeye ihtiyacımız giderek artıyor.

* Dr. İlker Kayı, Koç Üniversitesi Tıp Fakültesi Halk Sağlığı Anabilim Dalı öğretim üyesi / Dr. İ. Cem Sungur, Acıbadem Üniversitesi Tıp Fakültesi misafir öğretim üyesi